EFECTOS DEL ESTRÉS PRENATAL SOBRE EL EJE NEUROENDOCRINO HIPOTALAMO-HIPOFISIS-ADRENAL Y EL EJE NEUROENDOCRINO 

MATERNO-PLACENTARIO-FETAL

Lic. Mariana Harris

 

“el pinchazo de una aguja en un germen en proceso de bipartición celular tiene como consecuencia una grave perturbación del desarrollo. Ese mismo ataque a la larva o al animal ya crecido se soportaría sin que sobreviniera daño”

Wilhem Roux – (1850-1924) - fundador de la embriología experimental.

I. Introducción

A partir de los estudios de Levine (1957) se fue desarrollando el concepto de que tanto los estados de salud como la susceptibilidad a la enfermedad pueden ser transmitidas de una generación a otra. En las últimas décadas, este concepto ha despertado mucho interés científico ya que señala un factor clave en la investigación de las causas de las enfermedades complejas de mayor incidencia, tanto sistémicas como psiquiátricas.

Es importante destacar que las diferencias individuales en la función psicoinmunoneuroendócrina juegan un papel muy importante en dicha susceptibilidad y los modelos evolutivos postulan que estas diferencias individuales se desarrollan en una dinámica de interacciones progresivas entre los genes y el entorno desde la vida fetal hasta la adulta. Los resultados de estudios experimentales en animales, han aportado pruebas convincentes de que los procesos psicoinmunoneuroendócrinos relacionados con el estrés, más precisamente el estrés crónico, influyen negativamente en la salud, especialmente en momentos críticos del desarrollo.

Sin embargo, la extrapolación al hombre de los hallazgos en animales, debe ser cuidadosamente considerada, ya que deben tomarse en cuenta las grandes diferencias fisiológicas y temporales entre las especies. No obstante, existe una amplia coincidencia en que el entorno materno ejerce una influencia significativa en los procesos del desarrollo neurológico fetal, relacionados con procesos cognitivos tales como la memoria, la atención y la habituación así como en alteraciones en la respuesta al estrés del sistema cardiovascular (Mastorci y col.2009) (Igosheva  y col.2007) e intolerancia a la glucosa (Lesage y col. 2004), efectos que para algunos investigadores podrían variar según el género. (Darnaudery y col.2008).   Mas aún, diversos estudios en animales también evidenciaron alteraciones en la morfología del cerebro (Coe y col. 2003) tales como una reducción del volumen del hipocampo, región del cerebro responsable de la memoria y del control del eje HPA, y un aumento de volumen de la amígdala, región íntimamente relacionada con las emociones.

Un hallazgo de importancia en la investigación con animales, es la posibilidad de transmisión a otras generaciones del efecto de la “programación” del desarrollo prenatal (Drake y col. 2005).  El concepto de programación se desarrolla para explicar el proceso por el cual un organismo se adapta a eventos y cambios en su entorno generando alteraciones estables en su fenotipo.   La programación describe el proceso mediante el cual el desarrollo fetal, mediado por mecanismos epigenéticos, se altera por cambios en su entorno inmediato. Esto sugeriría la posibilidad de que los cambios epigenéticos podrían afectar tanto al ovocito como al espermatozoide.   Los efectos de estos cambios pueden variar en diferentes periodos sensibles del desarrollo embrionario y pueden darle forma a la estructura y función del cerebro y otros órganos periféricos, con efectos permanentes o de largo plazo en la fisiología de la descendencia lo largo del desarrollo.

Aunque no hay aún una comprensión exacta y completa acerca de los mecanismos por los que el estrés prenatal puede inducir alteraciones cognitivas, metabólicas y conductuales en la vida posterior, los trabajos de investigación científica que hemos revisado en esta monografía sugieren que algunos de  estos mecanismos son procesos psicoinmunoneuroendócrinos que estarían mediados en gran parte por cambios epigenéticos en la programación del eje HPA fetal regulados por la interacción de la hormona liberadora de corticotrofina (CRH) con los glucocorticoides maternos y las hormonas y enzimas placentarias.

II. Epigenética y estrés prenatal

La epigenética se refiere a una variedad de procesos que afectan a la expresión de genes, sin que se produzcan modificaciones en la secuencia de ADN, es decir que no modifican el genoma. Según recientes investigaciones, estos procesos modulan la expresión de genes que se relacionan con la conducta, el patrón de responsividad al estrés y la función inmunológica (Zhang y Meaney 2010).

El genotipo permanece generalmente constante en diferentes entornos, salvo por ocasionales mutaciones que pueden determinar cambios. Sin embargo, cuando el mismo genotipo se encuentra sometido a diferentes situaciones ambientales, puede producir una amplia variedad de fenotipos, mediado por modificaciones epigenéticas. Estas variaciones fenotípicas, son atribuibles a los efectos de cambios determinados por la influencia del ambiente en la expresión y función de genes específicos, lo que se ha dado en llamar interacción genotipo-ambiente o epigenoma. 

La capacidad del genotipo de producir diferentes fenotipos en respuesta a una variedad de estímulos, se denomina “plasticidad”. En la programación del desarrollo, la existencia de procesos plásticos proporciona al organismo las mejores oportunidades de supervivencia y reproducción en entornos cambiantes. Por lo tanto, las condiciones del entorno prenatal pueden influenciar profundamente la biología humana y la salud a largo plazo.

La ventana de mayor plasticidad del desarrollo se extiende desde la preconcepción hasta la primera infancia. Involucra respuestas epigenéticas que influirán sobre el desarrollo mismo, sobre la expresión de genes específicos en células y tejidos, y en el dimorfismo sexual. En ciertos casos, como lo mencionáramos anteriormente, estas respuestas se podrían transmitir transgeneracionalmente. Se estima que el momento de máxima plasticidad es el del desarrollo in útero, aún cuando sean admisibles respuestas epigenéticas en la vida postnatal especialmente en momentos de grandes cambios vitales, tal como el paso de la infancia a la adolescencia e incluso en la adultez. Esta capacidad del organismo para facilitar los cambios es lo que se denomina “adaptación”.

Es preciso saber que para que se realicen estas modificaciones adaptativas, sin que se modifique el genoma, lo que se modificará será la expresión de determinados genes o grupos de genes. Podría decirse que la información genética provee el plan maestro para la fabricación de una determinada proteína que deberá cumplir una determinada función en una célula, mientras que la epigenética proveería las instrucciones para la implementación de dicho plan, de acuerdo a un patrón regulador de la expresión de genes. Este patrón regulador estará determinado por, y a su vez será determinante de, las múltiples diferencias individuales, de acuerdo a la herencia y a las diferentes experiencias con el entorno durante el desarrollo, que estructurarán la susceptibilidad tanto a la salud como a determinadas enfermedades. Estas regulaciones pueden ser en algunos casos transitorias, pero en otros casos pueden ser más estables.  En este último caso estos cambios podrían transmitirse a la siguiente generación.

La expresión de genes regulada epigenéticamente (epigenoma), es consecuencia de pequeñas modificaciones químicas que marcan el genoma, y que juegan un papel fundamental en el “encendido” o “apagado” de determinados genes.

El ADN se encuentra en el interior del núcleo de cada célula “enrollado” alrededor de proteínas llamadas histonas. Este “enrollamiento” puede ser más laxo o mas condensado. Cuanto más condensado se encuentre, mas difícil se torna el acceso a los genes. Por lo tanto ya sea para silenciar o para activar un gen o grupo de genes se requiere de la accesibilidad a la cromatina.

Fig.1 -  Metilación del ADN y modificación de histonas.

En estas regulaciones participan varios procesos, siendo uno de los más importantes, la metilación del ADN, que se realiza por medio del agregado de un grupo metilo al esqueleto de la molécula de ADN en el sitio de los anillos de citosina en el dinucleótido CpG. Estos grupos metilo silencian genes, cerrando la accesibilidad a la cromatina e impidiendo la llegada de la maquinaria de transcripción celular (Razin 1998). Se sugiere leer este artículo para un desarrollo detallado sobre este tema.

Otro proceso epigenético es la acetilación, que consiste en la modificación de las histonas, que también indirectamente, afecta la accesibilidad a la cromatina. A través del agregado de un grupo acetilo se facilita la accesibilidad a la cromatina y de este modo, un gen que estaba silenciado, podría activarse. Cada uno de estos mecanismos regulatorios opera epigenéticamente sobre el destino de las células durante la embriogénesis y el desarrollo fetal (Mikkelsen y col. 2007). Es importante señalar que dado que la metilación del ADN forma parte de la estructura química del mismo, el patrón de metilación del ADN es más estable que otras modificaciones epigenéticas.

Fig.2  - Razin

La mayoría de los estudios que demuestran que las situaciones adversas sufridas tanto in útero como en etapas postnatales tempranas son capaces de modificar la expresión de genes en regiones relevantes del cerebro, también ha demostrado que las mismas tendrán eventualmente, influencia en la conducta. Estos estudios fueron mayoritariamente realizados en animales aunque en la actualidad es creciente el número de estudios disponibles en humanos que confirman esta hipótesis.

Fig.3 - Esquema comparativo de la estructura genética de GR en humanos y en roedores y sus potenciales transcripciones del mARN. (Turner y Muller 2005). La abundancia de estudios en animales, sobre todo en roedores, se explica en primer lugar, por obvias razones éticas, y también por la relativa facilidad de obtener poblaciones de estudio controladas en el tiempo para obtener conclusiones a relativo largo plazo. Los roedores brindan además una ventaja adicional, ya que su carga genética es muy similar, en un 80%, a la humana.

Examinaremos a continuación una de las estructuras quizás más sensibles a los cambios epigenéticos producidos por el estrés maternal durante la gestación en la vida uterina y postnatal temprana.

III. Eje neuroendócrino hipotalamico-hipofisario-adrenal y eje neuroendócrino materno-placentario-fetal

Eje hipotálamo-hipofisario-adrenal (HPA)

El eje hipotálamo-hipófisis-adrenal consiste en una compleja serie de interacciones entre el hipotálamo, la hipófisis y la corteza adrenal, que media la respuesta al estrés a través de la acción de los glucocorticoides, su producto final.

Fig.4 – Componentes anatómicos del eje y su regulación a través de un sistema de feedback.

El núcleo paraventricular del hipotálamo, la hipófisis anterior y la corteza adrenal integran un sistema interdependiente, cuya función es mantener la homeostasis interna. En respuesta al estrés, el núcleo paraventricular del hipotálamo segrega la hormona liberadora de corticotrofina (CRH) y arginina vasopresina que, a través del sistema de circulación porta hipofisario, entran en la hipófisis anterior y estimulan sinérgicamente la secreción hipofisaria de adrenocorticotrofina (ACTH), cuyo precursor es la proopiomelanocortina producida en las células corticotropas de la hipófisis anterior, hacia la circulación periférica. Luego de liberada, la ACTH inicia la producción y secreción de glucocorticoides desde la corteza de la glándula suprarrenal los cuales ejercen una función de feedback o retroalimentación negativo sobre el núcleo paraventricular del hipotálamo para cerrar el sistema una vez superada la amenaza.

Los glucocorticoides son hormonas esteroideas fisiológicamente muy importantes para el mantenimiento de la homeostasis, ya que ejercen efectos metabólicos, endócrinos e inmunológicos sobre la mayoría de las células. Más aún, dado que pueden atravesar la barrera hematoencefálica, durante el embarazo ejercen sus efectos en la estructura y funciones cerebrales del feto modulados por la enzima placentaria 11BHSD-2.

  

 Receptores GR-MR

Los glucocorticoides ejercen sus acciones mediante dos tipos de receptores. Los tipo I (MR), receptor de mineralocorticoides y los tipo II (GR), receptor de glucocorticoides. Ambos tipos de receptores están localizados en áreas relacionadas con la emoción, el aprendizaje y la memoria. Mientras que los receptores MR están presentes en el hipocampo y en menor grado en el córtex prefrontal, la amígdala y el núcleo paraventricular, los GR se pueden encontrar en casi todo el cerebro, con mayores niveles en el hipocampo y el núcleo paraventricular.

Los receptores MR tienen 10 veces más afinidad que los GR para el cortisol, lo que significa que en condiciones de niveles basales de cortisol la ocupación predominante será de receptores MR. La activación de los GR ocurrirá en momentos de mayor concentración de cortisol, como por ejemplo luego de una situación de estrés o un pico circadiano de actividad del eje HPA. El balance de la actividad de ambos tipos de receptores modulan la respuesta de estrés apropiada, controlando el “apagado” o la terminación de las reacciones del eje ante una situación de estrés.

El exceso de exposición a glucocorticoides durante el desarrollo fetal, puede producir una disminución en la expresión de genes en ambos o en alguno de los receptores, con el consecuente deterioro del feedback regulatorio sobre el eje HPA que podría ser de largo plazo.  En un trabajo de investigación en un modelo animal, una reducción de los niveles de GR de entre un 30 y 50%, resultó en desórdenes significativos en los sistemas neuroendócrino, metabólico e inmunológico (Vanderbilt y col. 1987).

La reducción adaptativa en la expresión de los genes de receptores para glucocorticoides (GR), conjuntamente con la reducción de la sensibilidad del hipocampo y del hipotálamo, dos estructuras críticas en el “apagado” de la respuesta al estrés, (Henry y col. 1994), podría resultar útil para la supervivencia fetal en el corto plazo, pero al mismo tiempo podría dejar sentadas las bases para una susceptibilidad a largo plazo a determinados desordenes afectivos y de la conducta. Esto ocurriría conjuntamente con una modificación de la responsividad del eje HPA al estrés en la vida extrauterina ya que se alteraría así el feedback inhibitorio de la corticosterona sobre sus receptores, lo que ocasionaría que la respuesta de la corticosterona a un nuevo estresor sea mayor y más prolongada.

La mayoría de los resultados de estudios realizados en modelos animales coinciden en que la gravedad de estos efectos dependería de determinadas condiciones, tales como el momento del desarrollo en el que se haya padecido el estrés, la intensidad del estrés padecido y la gravedad del estresor. En humanos, las etapas más afectadas por el estrés materno serian el primer y el tercer trimestre, siendo este último un momento crítico en la maduración del eje HPA. La existencia de concentraciones de glucocorticoides fetales más altas de lo adecuado por ejemplo, por estrés materno, sería una señal de amenaza para la homeostasis, que podría producir modificaciones epigenéticas en la programación del eje HPA fetal. Estas modificaciones ocurrirían a través de cambios en la expresión de genes que codifican para los receptores GR de glucocorticoides. Debe, sin embargo tenerse en cuenta, cuando se intenta extrapolar a los humanos los resultados de estudios con animales, (Cintra y col. 1993; Diaz y col. 1998),  que los patrones de desarrollo de la expresión de los GR y MR son específicos de cada especie.  

La neuroplasticidad del circuito regulador del eje HPA se encuentra inducida por los glucocorticoides. Es por este motivo que la exposición al estrés juega un rol importante en un amplio espectro de anormalidades del eje, incluyendo alteraciones en los ritmos circadianos, alteraciones en la respuesta al estrés y desregulación basal del HPA (Levy y Tasker 2012). En vista de los efectos regulatorios de las hormonas del eje HPA en el perfil de expresión de genes, la sobreexposición a estas hormonas de órganos con sensibilidad a glucocorticoides, tales como el cerebro, el hígado o el páncreas, durante períodos críticos del desarrollo fetal, podría resultar en una alteración permanente de la salud post natal (Xiong y Zhang 2013). Estudios en animales han demostrado que la activación o el bloqueo de estos receptores, influirá en conductas relacionadas con la ansiedad, la exploración y la memoria. Estas conductas están ligadas al sistema límbico y son parte del repertorio de conductas que se han investigado en relación a la memoria espacial y el condicionamiento del miedo.

La reducción, durante el desarrollo in utero,  tanto en la cantidad de receptores a glucocorticoides como en la sensibilidad de las estructuras límbicas implicadas, alterarían también la actividad del sistema nervioso autónomo y los neurotransmisores involucrados.

Eje materno-placentario-fetal

 Corticotrofina (CRH) Placentaria

Los glucocorticoides se consideran uno de los mediadores fundamentales entre el estrés maternal y sus efectos sobre el desarrollo fetal, pero no los únicos. Si bien en modelos animales se ha comprobado el efecto directo del exceso de glucocorticoides en el feto en situaciones de estrés materno, en humanos esto no parecería funcionar de la misma manera. El CRH placentario ejerce efectos significativos en ese sentido y su actividad se interrelaciona necesariamente con los glucocorticoides maternos.

 El neuropéptido liberador de corticotrofina (CRH), tal como lo caracterizamos en el capítulo precedente, es el principal regulador del eje HPA. Pero tanto el CRH como sus receptores han sido identificados no solo en el SNC sino en la mayor parte de los tejidos reproductivos femeninos, incluyendo el ovario, el útero y la placenta.

El CRH ovárico participa en la producción de esteroides sexuales femeninos, en la maduración folicular, en la ovulación y la luteolisis.

El CRH uterino participa en la decidualización, la implantación y la tolerancia materna temprana.

La placenta humana expresa genes tanto para la proopiomelanocortina, precursor del ACTH, como para el CRH placentario que participa en la fisiología del embarazo y el comienzo del trabajo de parto y cuya existencia se ha detectado exclusivamente en primates y en humanos.

 El CRH placentario actúa en la fisiología de la gestación y en el inicio del trabajo de parto. En contraste con su regulación a través de feedback negativo sobre el CRH hipotalámico, el cortisol aumenta la producción de CRH placentario (King y col. 2002). La diferencia en el comportamiento del gen de CRH en la placenta, con respecto al gen de CRH en el hipotálamo, se debe a la expresión de diferentes factores de transcripción, coactivadores y correpresores en estos dos tejidos. Para ver en más detalle la diferenciación de las acciones de los glucocorticoides sobre la expresión de genes de CRH en distintos tejidos se sugiere consultar el trabajo de investigación de Robinson y col (1988).

Durante el embarazo, la placenta libera CRH, tanto en compartimentos maternales como fetales. Las concentraciones de CRH placentario (p.CRH) aumentan exponencialmente durante el curso de la gestación. Este aumento en el plasma materno sería responsable del hipercortisolismo fisiológico que tiene lugar en este período (Kalantaridou y col -2004).

Regulación del eje HPA durante el embarazo (Sandman y col. 2011)

Fig. 5 - La regulación del eje HPA cambia significativamente durante el curso del embarazo y uno de sus cambios más importantes es el desarrollo de la placenta. Además de sus efectos sobre el p.CRH, el cortisol materno atraviesa la placenta. Los efectos del cortisol materno sobre el feto, están modulados por la presencia de la enzima 11B HSD2 que lo inactiva transformándolo en cortisona.

En condiciones fisiológicas y a medida que progresa el embarazo, los niveles de estas hormonas, incluyendo el cortisol materno, aumentan en forma muy significativa. Estos cambios endócrinos son importantes y necesarios para la maduración fetal. El CRH placentario circulante se segrega sobre todo durante la última mitad del embarazo y es responsable del aumento concomitante y fisiológico del cortisol durante este periodo. (Luego del parto, este hipercortisolismo es seguido por una supresión transitoria de la secreción del CRH hipotalámico, lo que podría explicar la tristeza y la depresión post-parto  ( Kalantaridou y col. 2004; Mastorakos y Ilias 2000)

Pero si bien la secreción del CRH placentario es autónoma y fisiológica, hay crecientes evidencias (Florio y Petraglia 2001) de que determinadas condiciones patológicas maternales o fetales pueden influir en el aumento excesivo de tal secreción. En casos de estrés crónico materno, o eventos de estrés agudo, de origen diverso, ya sea de orden metabólico, físico o infeccioso, la placenta participaría de una respuesta de estrés (lucha o fuga) local, segregando CRH para restaurar el flujo sanguíneo a nivel local y activar el trabajo de parto. De modo que el CRH placentario y las citoquinas producidas, por ejemplo en caso de una infección intrauterina, podrían activar el trabajo de parto para preservar al feto de un entorno hostil.

Recientes estudios en humanos sugieren que el estrés maternal crónico compromete la regulación normal de la actividad hormonal durante el embarazo y aumenta la CRH circulante, de probable origen placentario (Weinstock 2005) antes de su aumento normal que ocurre en el nacimiento a término. El exceso de CRH y por ende del cortisol que atraviesa la placenta, podrían así precipitar el trabajo de parto prematuramente, contribuir al bajo peso del recién nacido y a su ritmo reducido de crecimiento in útero. Estas alteraciones, que pueden significar un cambio adaptativo favorable para la supervivencia del feto en el corto plazo, también podrían sentar las bases para una posible susceptibilidad a ciertos desordenes y/o enfermedades en la vida postnatal.

Reloj placentario

Los cambios fisiológicos de los niveles de corticoides y CRH son adaptativos e importantes para la maduración fetal, pero si estos niveles se elevaran por encima de lo normal, por ej. en respuesta al estrés, podrían afectar la trayectoria del desarrollo fetal. La placenta recoge información del ámbito maternal para preparar al feto para la supervivencia post natal (Gluckman y Hanson 2004). Por lo tanto si la placenta detecta signos significativos de estrés del entorno materno (por ej. cortisol en exceso), el así llamado “reloj placentario” (McLean y col. 1995) se podría adelantar.

Consecuentemente, el aumento anormal de la secreción placentaria de CRH se podría considerar un marcador de riesgo con respecto al tiempo de gestación y parto (Smith y Nicholson 2007).

 Enzima 11B-HSD2

La actividad del eje HPA y de las hormonas placentarias está modulada por proteínas y enzimas. La placenta se comporta durante el embarazo como una interfase entre la fisiología de la madre y el feto y constituye una barrera ante un exceso en los niveles de glucocorticoides maternos disparados, por ejemplo, por situaciones de estrés. Esta función de barrera se cumple a través de la actividad de una de las enzimas placentarias, la 11B-HSD2. Su particular importancia reside en que inactiva el cortisol, transformándolo en su forma inactiva, la cortisona,  y evitando así la activación de los receptores de glucocorticoides.

Los niveles de esta enzima aumentan en el curso del embarazo, cayendo su producción significativamente al acercarse el momento del parto, para permitir que un mayor nivel de glucocorticoides maternos ingrese en el ámbito fetal y favorecer así la maduración del sistema pulmonar, el SNC y otros sistemas de órganos en los nacimientos a término (Murphy y Clifton 2003).

Se piensa que la función de la actividad de la enzima es proteger al feto de los efectos deletéreos del exceso de glucocorticoides maternos. En una reciente investigación en ratas, Jensen Peña y col (2012) examinan el rol de mecanismos epigenéticos en los efectos inducidos por el estrés materno sobre la producción de esta enzima basándose en estudios previos que indicaban que el estrés maternal durante el periodo prenatal podía disminuir la expresión de esta enzima. Los resultados demostraron que el estrés prenatal estaría asociado a un marcado descenso en el mRNA de la enzima así como a un aumento en los niveles de metilación de la metiltransferasa dnmt3a y un aumento en la metilación del ADN en sitios CpG específicos dentro del gen promotor de la enzima. Este mecanismo epigenético sería el camino por el cual el estrés prenatal podría alterar la expresión de los genes de la enzima.

Aunque las razones subyacentes no se conocen, también se encontró reducida la expresión de estos genes en una investigación realizada en pacientes con exceso de mineralocorticoides debido a mutaciones en el gen de esta enzima, que dieron a luz niños de bajo peso, encontrándose hipercortisolemia en la circulación fetal de estos niños (McTernan y col. 2001).

Aunque la enzima placentaria cumple la función de aminorar el impacto del exceso de glucocorticoides maternos sobre el feto, surge de los estudios mencionados que su actividad puede disminuir en situaciones de estrés crónico materno y por lo tanto ser insuficiente para evitar la sobreexposición fetal a los efectos deletéreos de los glucocorticoides.

En contraste con este hallazgo, en trabajos de investigación con animales se encontró que las situaciones de estrés agudo (Welberg y col. 2005) pueden aumentar la actividad de la enzima. En humanos, el tratamiento con betametazona dentro de las 72 hs. anteriores al parto lleva también a un incremento de la actividad de la enzima. (Stark y col. 2009). De modo que el aumento de la enzima podría ser una respuesta adaptativa a elevadas cantidades de glucocorticoides en forma aguda, mientras que en situaciones de estrés crónico este incremento produciría el efecto contrario, es decir la disminución de la actividad de esta enzima y el aumento de la exposición fetal a los glucocorticoides maternos.

IV. Efectos del estrés prenatal en la vida postnatal

 Efectos en la vida post natal.

Los mecanismos exactos mediante los cuales la mujer embarazada transmite su estado emocional al feto aún no se conocen con precisión. Al no existir conexiones nerviosas entre la madre y el feto, en esta monografía hemos examinado la interacción de las hormonas del eje HPA materno con las hormonas placentarias, conjuntamente con la disminución de la actividad de la barrera enzimática (enzima 11B-HSD2), como uno de los posibles factores de transmisión.

En este sentido, en un trabajo de Nicole M. Talge y col (2007) se presume que el aumento de cortisol maternal por sí solo no sería responsable de los efectos deletéreos del estrés maternal sobre el feto, sino que se requeriría de la acción conjunta del cortisol materno y el cortisol fetal estimulados por la CRH placentaria.

La relación del estrés maternal con el aumento de niveles plasmáticos de CRH y cortisol en la madre y el feto ha quedado demostrada en innumerables trabajos científicos, sobre todo en animales. En humanos, aunque hay creciente cantidad de estudios que lo sugieren, la naturaleza, la magnitud y el momento evolutivo de sensibilidad de estos efectos no se han caracterizado aun tan adecuadamente como en animales.

Esta relación ha sido asociada con múltiples consecuencias en la vida postnatal tales como, fallas en la habituación a estímulos en el feto, hiperactividad y déficits en la atención y el aprendizaje y desórdenes en la conducta en niños pequeños. También se la vinculó con trastornos de ansiedad generalizada y susceptibilidad a la depresión y la esquizofrenia en la vida extrauterina.

Con respecto a otras enfermedades así llamadas médicas, también se lo ha asociado a la predisposición a padecer enfermedades cardíacas, diabetes y obesidad. Según trabajos de investigación de Weinstock, entre otros, estas alteraciones podrían ser el resultado de la acción de esas hormonas sobre sus receptores en el sistema límbico del feto, es decir en la amígdala, el hipocampo y la corteza prefrontal  (Weinstock 2008).

 En cuanto a los periodos críticos de vulnerabilidad, éstos se definen por los momentos de rápida división celular en un determinado órgano. Y diferentes órganos se desarrollan en momentos diferentes y a ritmos diferentes en una secuencia específica (Wadhwa y col. 1993). Por lo tanto, el momento de exposición determinaría la naturaleza del efecto en la programación del desarrollo fetal. Durante esos periodos de veloz división celular, los órganos fetales podrían ser fácilmente afectados por perturbaciones tales como el estrés materno (Johnston 1995; Weinstock 2001).

Diversos estudios realizados tanto en roedores como en humanos, (Sandman y Davis 2010; 2012) concluyeron que la exposición del feto al exceso de hormonas maternales y placentarias tendría efectos de largo plazo en las funciones neurológicas, con diversas consecuencias dependiendo del momento de exposición.

En general, si la exposición al estrés ocurriera sobre todo en las últimas etapas del embarazo se atribuye mayor incidencia a su efecto sobre problemas emocionales, (O'Connor y col. 2002; 2003). En cambio las alteraciones en las áreas cognitivas se atribuyen más a la sobreexposición al estrés materno en etapas intermedias y tempranas del embarazo (Van den Bergh y Marcoen 2004). Otros estudios concluyen que el aumento de CRH placentario durante la última parte del periodo de gestación humana es determinante en la organización del sistema nervioso del feto (Sandman y col. 2011).

Con referencia a las alteraciones en la programación del eje HPA, se ha detectado la presencia de receptores GR y MR en el hipocampo a partir de la semana 24 de gestación del embarazo humano (Noorlander y col. 2006). Sin embargo, dados los efectos ya mencionados sobre la alteración de conductas emocionales, se sospecha que las alteraciones en la programación del eje comenzaría en una etapa anterior (Weinstock 2008). Como mencionáramos en el capítulo dedicado a los receptores GR-MR, la expresión de genes de estos receptores se encontraría alterada por el estrés prenatal siendo esta alteración uno de los mediadores más significativos de la respuesta al estrés de los glucocorticoides en el eje HPA fetal (Wust y col. 2005).

Otro estudio realizado por este equipo de investigadores en jóvenes humanos adultos cuyas madres atravesaron experiencias de eventos negativos graves en el embarazo, también arrojó resultados que evidenciaron una correlación entre la exposición a estrés psicosocial prenatal, y subsecuentes alteraciones del eje HPA (Entringer y col. 2009).

Con respecto a la depresión mayor, (Watson y col. 1999) encontraron una mayor incidencia de este trastorno en jóvenes cuyas madres estuvieron expuestas a un terremoto durante la gestación que en jóvenes cuyas madres no habían sufrido exposiciones a catástrofes durante el embarazo. No obstante, sobre el tema depresión se requerirían más estudios longitudinales ya que, según Bayer y col (1993), es posible que la depresión y la desregulación del eje puedan ocurrir independientemente una de la otra, si el momento de exposición materna al estrés ocurriera solo durante el desarrollo del sistema límbico o solo durante el desarrollo del eje HPA, o conjuntamente, si la duración del estrés fuera lo suficientemente prolongada como para afectar a ambos sistemas.

Con referencia al estrés prenatal como factor de riesgo de padecer esquizofrenia en la adultez, se encontraron dos trabajos de investigación sobre el tema. En ambos casos se trató de hijos de madres que padecieron situaciones de estrés muy severo durante el primer trimestre de gestación. En un caso se trató de mujeres que habían sufrido la muerte de parientes muy cercanos (Khashan y col. 2008), y en el segundo caso se estudiaron casos de madres expuestas a la invasión de Normandía en 1940 durante la segunda guerra mundial (van Os y Selten 1998).

Con respecto a posibles diferencias de género en los efectos del estrés antenatal, en general se ha encontrado que el estrés materno impacta más en el área cognitiva incrementando la ansiedad y los síntomas depresivos en mayor medida en el género femenino que en el género masculino, a pesar de que los resultados no son tan concluyentes como en otros casos  (Weinstock 2007).

En relación a estudios recientes en el área de la genética y la epigenética, se encontró una relación por demás inquietante con respecto a los posibles alcances de los efectos del estrés prenatal sobre la longitud de los telómeros.  Algunos estudios de Entringer S. y col (2011; 2013) sugieren que el estrés prenatal podría producir una alteración epigenética en la longitud de los telómeros. El acortamiento de los telómeros de los leucocitos en el cordón umbilical demostraría los efectos del estrés prenatal, con independencia de su eventual correlato postnatal.

El aumento acelerado de CRH fue relacionado en numerosos estudios con el riesgo de nacimiento prematuro y bajo peso al nacer (ver apartado sobre Reloj Placentario). Estos nacimientos serían más frecuentes en los casos de aumentos de la concentración plasmática de CRH de hasta el doble de lo que ocurre en los nacimientos a término (McLean y col. 1995) por lo que estos factores constituirían una vía indirecta de los efectos del estrés prenatal en la vida extrauterina.

Wadwha y su equipo de investigación también encontraron esta correlación negativa entre la duración del embarazo y los niveles de CRH. E incluso en algunos estudios se utilizó el parto prematuro como un indicador de estrés materno durante la gestación y se encontró una mayor incidencia de problemas emocionales, ansiedad, síntomas depresivos y dificultades en el aprendizaje en estos niños que en niños nacidos a término, además de otras enfermedades tales como, hipertensión (Cardwell 2013), asma (Khashan y col. 2012), y vulnerabilidad a la enfermedad cardiovascular (Barker 2003).

 Cambios morfológicos en áreas del cerebro inducidos por el estrés maternal.

Además del hipotálamo, la hipófisis y las glándulas adrenales, ciertas áreas del cerebro muy sensibles a los efectos de los glucocorticoides y el CRH tales como la amígdala, el hipocampo y la corteza prefrontal, también participan de la regulación del eje HPA. Se realizaron estudios de imágenes de resonancia magnética en niños de 6 a 9 años cuyas madres reportaron haber sufrido altos niveles de ansiedad durante el segundo trimestre de embarazo, que mostraron reducciones en la densidad de materia gris en áreas específicas del cerebro (Buss y col. 2010).

La amígdala, que está asociada con la regulación del humor, el miedo y la ansiedad, está bi-direccionalmente relacionada con el hipocampo y la corteza

 prefrontal y se activa con el estímulo de experiencias emocionales. Un exceso de glucocorticoides maternos y CRH, especialmente durante el tercer trimestre de gestación podrían alterar en forma permanente su reactividad al estrés (Davis y col. 2007; Rodrigues y col. 2009) y su volumen (Salm y col. 2004).

La corteza prefrontal está asociada con procesos de atención, memoria de trabajo y en la modulación de la emocionalidad. En estudios en roedores se comprobó una disminución significativa en las espinas dendríticas neuronales en la corteza prefrontal (Murmu y col. 2006).

Con respecto al hipocampo se comprobó, también en estudios en roedores, una reducción significativa en la proliferación celular en el giro dentado como consecuencia de la actividad de un exceso de glucocorticoides, lo que explicaría el déficit observado en la memoria y el aprendizaje. (Lemaire y col. 2000). También se observó una reducción en el número de espinas dendríticas y sinapsis en células piramidales en región CA3 y una reducción del volumen del hipocampo.

 En contraste con estos hallazgos, en otros trabajos de investigación, frente a un aumento moderado de glucocorticoides se observó un incremento de la neurogénesis en diversas áreas del hipocampo (Fujioka y col. 2006).

Si bien tanto el aumento de volumen de la amígdala como la reducción del volumen del hipocampo, en general han sido considerados factores de importancia en los efectos del estrés prenatal, algunos investigadores consideran que su funcionalidad no depende significativamente de este cambio morfológico.

V. Cuidados maternales postnatales – Estimulación temprana.

Aunque la etapa postnatal excede los límites estrictos de esta monografía, en virtud de que la ventana de máxima plasticidad no se cierra con el nacimiento sino que es parte de un continuum con la vida postnatal temprana, sería imposible soslayar la importancia de las experiencias postnatales en los cambios epigenéticos que continuarán definiéndose en los primeros momentos de la vida.

En la investigación de esta etapa hay importantes trabajos de investigación en roedores realizados en los últimos años por diversos equipos de investigadores cuyos resultados son, en general, por demás alentadores ya que evidencian que muchos de los efectos del estrés prenatal podrían ser reversibles si la cría recibe buenos cuidados maternales y adecuada estimulación luego de su nacimiento. En estos casos, la investigación en animales es especialmente fructífera ya que permite el intercambio de crías entre madres. De modo tal que crías nacidas de madres experimentalmente estresadas y con efectos observables de dicho estrés, pueden ser adoptadas por madres no estresadas y recibir así cuidados maternales de buena calidad. Este procedimiento ha demostrado que los efectos deletéreos del estrés prenatal han podido ser moderados e incluso revertidos (Del Cerro y col. 2010). Estos resultados no solo son alentadores desde el punto de vista clínico sino que también constituirían una evidencia más de los efectos del estrés prenatal sobre la programación fetal.

Como ya se dijo anteriormente, la revisión de esta etapa excede los límites de esta monografía, pero se sugiere ver los numerosos trabajos al respecto realizados por los equipos de investigación de Michael J. Meaney que desde hace ya varios años, realizan investigaciones en roedores sobre temas relacionados con la estimulación temprana, las modificaciones epigenéticas y la transmisión transgeneracional de las mismas. En estudios comparativos de animales adultos nacidos de madres estresadas experimentalmente que recibieron estimulación temprana adecuada de parte de madres no estresadas, con poblaciones que no recibieron la misma estimulación, se registró una menor expresión de mRNA de genes de CRH en el núcleo paraventricular del hipotálamo y el núcleo central de la amígdala (Plotsky y Meaney 1993) y niveles disminuidos de receptores de CRH en el locus coeruleus. Estos hallazgos sugieren que en los animales que recibieron adecuada estimulación temprana habría una menor activación del locus coeruleus en la respuesta al estrés.

Es de destacar que en nuestro medio también se están desarrollando trabajos de investigación en roedores sobre los efectos del estrés prenatal, por equipos de investigación del Conicet. Uno de ellos es el equipo coordinado por la Dra. Marta Antonelli que desde hace 14 años investigan el efecto del estrés prenatal sobre el metabolismo dopaminérgico y glutamatérgico en el cerebro de la cría a lo largo del desarrollo. Los resultados muestran claramente no solo la disfunción de ambos sistemas sino también la participación del eje hipotálamo-hipofisario-gonadal en estas alteraciones (Baier y col. 2012; Pallares y col. 2013a; Pallares y col. 2013b).

VI. Conclusiones

A pesar de lo incompleto de esta reseña, es posible inferir de ella que el estrés maternal durante la gestación, y su interacción con las hormonas del eje HPA materno y las hormonas y enzimas placentarias, podrían tener enorme influencia sobre el proceso de programación del desarrollo fetal. Y en ello hay amplia coincidencia en los trabajos de investigación revisados en esta monografía.

            No obstante, quedan numerosos interrogantes sin responder tanto teóricos como clínicos y epidemiológicos, con distintos niveles de complejidad. Mencionaremos algunos de ellos: las discrepancias encontradas con respecto a la correspondencia entre los niveles de cortisol maternos y fetales y su influencia en el desarrollo del feto en distintas etapas del embarazo; o los mecanismos que influyen en la eficiencia de la enzima 11B-HSD2 para evitar el ingreso de un exceso de glucocorticoides al ámbito fetal.

También quedarían por develar con mayor precisión los mecanismos de comunicación del estado de ánimo materno al feto y el proceso de codificación de los estados de ánimo maternos a nivel molecular.

Un factor de gran importancia que resta dilucidar se refiere a las diferencias individuales que inciden tanto en la susceptibilidad a enfermedades, como por el contrario, en la capacidad de resiliencia. Recientemente se han comenzado a realizar estudios con respecto a polimorfismos hallados en los genes de los receptores de glucocorticoides, asociados a diferentes patrones individuales de responsividad al estrés en respuesta al mismo estresor (Wust y col. 2005). Indudablemente, mayor investigación en este campo incipiente aportará nuevas evidencias al respecto.

En el área de la epigenética, si bien se han identificado muchos de los genes relacionados con los diferentes procesos en los que el estrés materno influye sobre la programación fetal y también algunos de los mecanismos epigenéticos involucrados en la expresión o silenciamiento de los mismos, no están tan claros los mecanismos de su transmisión transgeneracional.

Otro interrogante es el enigma evolutivo que nos presenta la aparición del CRH placentario exclusivamente en el embarazo de humanos y primates y la medida en que su ausencia en roedores impacta en la transpolación de los resultados de estudios en animales a humanos.

También sería importante disponer de una mayor cantidad de trabajos de investigación en distintos ámbitos étnicos, sociales y culturales que permitan comparar y convalidar resultados, ya que la mayor parte de los estudios en humanos revisados en esta monografía, han sido realizados en poblaciones de países desarrollados.

Por último, cabe agregar que es innegable la importancia de los avances científicos y tecnológicos que se han alcanzado en las últimas décadas, al menos en los países desarrollados, con respecto al cuidado y atención de la mujer embarazada en cuanto a su salud física. En cambio, se podría afirmar que los aspectos emocionales de su salud no han recibido la misma atención; en buena medida quizás porque se habría soslayado la importancia que, de acuerdo a todos los trabajos de investigación revisados en esta monografía, tendrían los aspectos emocionales tanto en la salud de la madre, como en la de la generación que le sigue. Si bien se podrá decir que todavía se requiere mucho trabajo de investigación, sobre todo en humanos, acerca de numerosos aspectos relevantes de la influencia del estrés maternal en la vida fetal, la evidencia actualmente existente por sí sola permite asegurar sin demasiado margen de error que la salud emocional de la madre gestante debería ser considerada y tratada con el mismo cuidado con el que, ya nadie duda, debe ser tratada su salud física.

Podemos suponer que así como el estrés emocional tiene efectos deletéreos tanto en la salud de la madre como en la trayectoria del desarrollo fetal, se deberían evaluar adecuadamente, como contrapartida, los alcances de los efectos de un buen soporte social durante la gestación. Sería deseable que el material de investigación existente sobre la importancia de los efectos de las alteraciones emocionales maternas sobre el desarrollo fetal, fueran tomados en cuenta para generar conciencia sobre la necesidad de promover políticas públicas de protección del estado emocional de la madre gestante, así como la detección de marcadores tempranos de estrés en el feto a fin de intervenir tempranamente en el niño y minimizar en lo posible los efectos del estrés prenatal.

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